近日，美国FDA宣布批准RNAi药物Lumasiran(商品名：Oxlumo)上市，用于治疗1型原发性高草酸尿症(PH1)。这是一种罕见的遗传性疾病，会导致患者体内产生过量的草酸盐，累积于肾脏不能及时排出。

这是FDA批准的第一款治疗罕见病PH1的疗法，同时也是近3年内批准的第三款RNAi疗法。

▌罕见病PH1：肝肾移植是“终点”

原发性高草酸尿症(PHs)是由草酸盐的过量产生所引起的，草酸主要从尿中排泄，因此肾脏是其沉积的主要靶器官。

原发性高草酸尿症共分三型，1型、2型和3型。PH1是最常见、也是最严重的类型。PH1是一种罕见的遗传性肝脏疾病，主要是由于编码人体丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶(AGT)的基因发生突变，导致AGT缺失引起的。

PH1患者产生的草酸盐过多，可能与钙结合而导致肾结石或在肾脏沉积。由于大量肾结石导致梗阻，大多数患者在短期内发展为终末期肾衰竭。

而且，严重PH1患者在身体多个部位出现草酸盐沉积，损害肾脏及相关器官(如心脏、骨骼)，往往需要进行肝、肾移植。

由于PH1比较少见，常被延误诊断。因此，确诊时多已是尿毒症，需要长期透析，甚至肾脏移植。此前，该病因缺少获批的疗法，患者的治疗需求一直得不到满足。

▌RNAi药物：Lumasiran

Lumasiran是一种皮下注射的RNAi药物，通过专有的ESC-GalNAc递送平台(提高RNAi疗法的稳定性，靶向递送至肝脏)，靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶(GO)的HAO1基因的mRNA。它能降低肝脏GO的水平，从而消耗生成草酸所需的基质，减少草酸生成。

截止目前，两款已上市的RNAi药物

2018年，Onpattro(Patisiran)获美国和欧盟批准，成为了全球首个获批的RNAi药物，用于成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性引起的周围神经病变。

2019年，第二款RNAi药物Givlaari(Givosiran)获FDA批准，用于治疗急性肝卟啉症(AHP)成人患者。

▌尿草酸水平降低65%，PH1迎来革命性进步!

这一批准是基于关键性3期ILLUMINATE-A临床试验的结果。研究入组39名年龄≥6岁的PH1患者，分别接受3 mg/kg的Lumasiran(n=26)或安慰剂(n = 13)治疗，为期6个月。

研究的主要终点是24小时内尿液中草酸的含量，具体数据已于今年6月初举行的欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会(ERA-EDTA)国际大会上公布。

结果显示：

与安慰剂相比，在第6个月时，Lumasiran治疗组患者的24小时尿草酸平均水平与基线相比降低了65.4%，而安慰剂组仅为11.8%。

治疗6个月后，Lumasiran组，超过半数的患者尿草酸水平恢复正常，84%的患者尿草酸水平接近正常，而安慰剂组这一数值为0%。

此外，还有一项针对6岁以下PH1患者的开放性研究。在这项研究中，16位年龄<6岁的患者均接受Lumasiran治疗。研究表明，第六个月时，入组儿童的尿草酸平均降低了71%。

Lumasiran作为首款治疗PH1的靶向疗法，是I型高草酸尿症患者治疗史上革命性的一步!

此外，还有一款在研RNAi药物Nedosiran，可以用于治疗3种类型的原发性高尿酸症(PH1、PH2、PH3)，是目前唯一一款可同时治疗3种PH的在研药物。

Nedosiran主要抑制乳酸脱氢酶(LDH)酶，该酶是催化草酸盐合成路径中的最后一步。

与Lumasiran相比，Nedosiran能治疗所有的原发性高尿酸症患者，临床优势更加明显。期待Nedosiran的临床试验取得成功，早日获批上市。