近日，美国FDA正式批准诺华新组合疗法–Tafinlar(达拉菲尼，dabrafenib)与Mekinist(trametinib，曲美替尼)的组合，作为BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者的辅助疗法。

“辅助疗法的目的是为了改善黑色素瘤患者的无复发和总生存期，辅助治疗方案在今天至关重要，因为超过一半的患者在手术后复发，”匹兹堡大学黑色素瘤和皮肤癌主任兼医学教授John M. Kirkwood博士说：“22年前我们开发了FDA批准的第一款辅助疗法，现在我们有了第一种有效的口服靶向组合疗法，可以防止扩散到淋巴结的具有BRAF突变的黑色素瘤患者复发。”

BRAF V600E/K突变黑色素瘤

黑色素瘤是一种从黑色素细胞发展而来的癌症，是皮肤癌中恶性程度极高的罕见癌症，甚至有“癌王之王”的称号，多见于皮肤，也可能出现在口腔、肠道、眼睛等黏膜处。据世界卫生组织统计，全球每年确诊20多万例恶性黑色素瘤病例，而其中约有一半患者具有BRAF突变。

2002年，Nature杂志发表了题为《Mutations of the BRAF gene in human cancer》的文章，首次阐述了癌基因BRAF突变。研究者在癌症基因组计划中发现66%的黑色素瘤细胞系内存在BRAF激酶结构域异常。自那时起，已经发现了超过100种BRAF基因突变。最常见的是V600E突变。该突变会导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活, 促使肿瘤生长增殖和侵袭转移。

因此，BRAF V600突变的黑色素瘤病人，即使接受了手术治疗，也仍有较高的复发风险。对于这类患者，通常会建议使用辅助疗法，以降低黑色素瘤复发的风险。

Tafinlar与Mekinist组合

Tafinlar(达拉菲尼)是一种BRAF抑制剂，而Mekinist(曲美替尼)是一种细胞外信号调节激酶抑制剂(MEK抑制剂)。它们分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶。

在一项名为COMBI-AD的三期临床试验中，研究人员证实了，Tafinlar与Mekinist联合疗法，在减缓肿瘤生长方面的效果比单药使用效果好。

该研究共包含870例具有BRAF V600E/K突变、先前接受过手术切除的III期黑色素瘤患者，随机分配接受为期12个月的Tafinlar加Mekinist组合疗法或匹配的安慰剂治疗。在中位随访2.8年后，该研究抵达无复发生存期(RFS)的主要终点。

与安慰剂相比，组合疗法显著降低疾病复发或死亡风险53%(HR: 0.47, 95%CI: 0.39-0.58, p<0.0001)。在所有患者亚组和疾病亚期中，都观察到组合疗法在无复发生存期(RFS)上的疗效。此外，该组合疗法还改善了患者的OS、DMFS和FFR等关键次要终点。

目前，这一组合疗法已在美国、欧盟、澳大利亚、加拿大等国获批，治疗具有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

参考资料：Novartis receives FDA approval of Tafinlar + Mekinist for adjuvant treatment of BRAF V600-mutant melanoma