近日，全球首款针对携带RET基因突变癌症患者的精准疗法Selpercatinib在美获批!

美国FDA批准礼来(Lilly)旗下Loxo Oncology公司开发的高选择性RET激酶抑制剂Selpercatinib(商品名：Retevmo，即LOXO-292)上市，用于治疗转移性、RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，需要系统治疗(全身治疗)的晚期或转移性、RET融合阳性的甲状腺癌成人和12岁以上儿童患者，以及需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)成人和12岁以上儿童患者。

说起Selpercatinib，大家可能比较陌生;但提到它的另一个名字“LOXO-292”，不少肿瘤患者可能就有印象了。此前，好医友曾接到多位患者咨询“广谱抗癌药LOXO-292”的情况。

今年1月底，该药刚获得FDA授予“优先审批”资格。才过了不到4个月，该药就以“火箭速度”获批了，这还是在美国疫情汹涌的情况之下。

这款新药的获批，对于有RET基因融合的癌症患者来说，无疑是一场“及时雨”。

图片来源：Lilly官网

此次获批是基于I/II LIBRETTO-001试验数据，该试验评估了Selpercatinib在RET融合突变的非小细胞肺癌和甲状腺癌中的作用。入组的患者每天两次口服160 mg Selpercatinib，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展，主要研究目的是总体缓解率(ORR)和持续缓解时间。

在105例既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCLC成人患者中，客观缓解率(ORR)达64%。在获得缓解的患者中，81%的患者缓解持续时间至少为6个月。这一试验还对39例初治RET融合阳性NSCLC患者进行了疗效评价。这些患者的ORR达84%。对于58%获得缓解的患者的缓解持续时间至少为6个月。

案例：Selpercatinib力挽狂澜，创造生命奇迹!

凯西(化名)是一名晚期肺癌患者，也是Selpercatinib(LOXO-292)临床试验的参与者之一。

她在40岁时被确诊出肺癌，基因检测无EGFR/ALK/ROS1问题，于是只能化疗。在经历了20个月的化疗后，尽管肿瘤缩小了，但也产生了耐药性，遂改用特罗凯。4个月后，凯西又因耐药改用PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗了8个月，但效果依旧不理想，还发生了脑转移。在进行全脑化疗后，她接受了Foundation One基因检测，发现了KIF5B-RET基因融合，于是开始服用阿来替尼(也有RET靶点活性)。然而，该药似乎不起效，脑部肿瘤依然进展，凯西出现神志不清和步态不稳，只能躺在床上。

幸运的是，她参加了Selpercatinib的临床试验，从每天20mg吃到100mg。治疗起效很快，凯西意识逐渐清醒，步态不稳也改善了。

用药2个月后，影像显示肿瘤快速消退(RECIST为-57%)和多发性脑转移的实质性缩小或消退(RANO-BM为-89%)，用药5个月后，只残留微小的非特异性增强灶，大脑中已没有可测量的靶病灶，也就是说，脑部肿瘤消失了!

精准疗法瞄准“小众基因”，不限癌种!

RET是一种较为罕见的致癌基因，位于人体10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。

RET基因突变分为两类：融合/重排和点突变。RET基因突变会导致RET信号过度活跃及细胞生长失控。在NSCLC患者中，发生RET融合的患者约占1-2%;在乳头状甲状腺癌(PTC)患者中，这一比例为10-20%;RET点突变存在于大约60%的甲状腺髓样癌(MTC)患者中，而在晚期MTC患者中，这一比例高达90%。

此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症里，也有小概率会出现RET基因突变。RET突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，因而这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

不过，RET高选择性靶向药开发难度很大，以往像凯西这样携带RET突变的患者主要靠化疗或多靶点靶向药，疗效欠佳，且副作用较大。

Selpercatinib是首款高选择性靶向RET突变或融合的精准治疗药物，通过抑制异常RET蛋白的活性发挥作用。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Alexander Drilon医学博士说：“近年来，包括Cabometyx和Vandetanib在内的几种同时抑制RET和其他癌基因的多靶点药物已在临床试验中得到测试。与这些早期RET抑制剂不同的是，Selpercatinib只阻断RET，减少了与多个药物靶点相互作用产生副作用的可能性。”

图片来源：Lilly官网

在I/II期临床试验中，Selpercatinib在甲状腺癌治疗上也发挥了显著疗效。

在12岁及以上携带RET点突变的甲状腺髓样癌(MTC)成人和儿童患者中，55例经治患者的ORR为69%，76%获得缓解的患者缓解持续时间至少为6个月。在88例初治患者中，ORR为73%，61%获得缓解的患者缓解持续时间至少为6个月。

在治疗RET融合阳性甲状腺癌成人和儿童患者时，19例接受过放射性碘治疗和至少一种其它疗法治疗的患者的ORR为79%，87%获得缓解的患者缓解持续时间至少为6个月。8例只接受过放射性碘治疗的患者的ORR为100%，75%获得缓解的患者缓解持续时间至少6个月。

对于癌症患者来说，身在这个“奇迹”不断上演的时代，真的是不幸中的万幸。随着精准医学的发展，“不限癌种”的抗癌药越来越多，让之前几乎山穷水尽的癌症患者，再度迎来“柳暗花明”。

Selpercatinib不仅是非小细胞肺癌和甲状腺癌治疗领域的重要里程碑，也为其他携带RET融合和突变的癌症患者带来了新的治疗选择。